Ein Forschungsteam der Universität von Utah hat gezeigt, dass ein radikales Enzym therapeutische Peptide in kompakte Ringe umwandeln kann, ohne die üblichen Leader-Sequenz-Anforderungen. Dieser Fortschritt wird nun durch das Utah-Spinout Sethera Therapeutics in die klinische Entwicklung überführt. Die Ergebnisse wurden in einer Veröffentlichung im renommierten ACS Bio & Med Chem Au Journal dokumentiert.
GLP-1-Rezeptoragonisten haben die Behandlung von Diabetes und Adipositas revolutioniert, doch Peptidstabilität und Gewebe-Targeting bleiben zentrale Herausforderungen für die nächste Generation von Inkretin-Therapien. Diese enzymatische Innovation adressiert diese Einschränkungen direkt, indem sie eine programmierbare Modifikationsstrategie bietet, die spät in der Arzneimittelentwicklung angewendet werden kann, ohne umfangreiche Neuentwicklungen.
Jacob Pedigo vom Vahe Bandarian Labor in der Chemieabteilung verwendete verschiedene analytische Methoden, um saubere C-terminale Thioether-Makrozyklisierung an GLP-1-Pathway-Analoga zu bestätigen. In der klassischen ribosomal synthetisierten und post-translational modifizierten Peptid-Biosynthese hängen Enzyme von einer N-terminalen Leader-Sequenz im Peptid ab, um an ein kognates Erkennungselement zu docken. Das Utah-Team fand heraus, dass die rSAM-Maturase PapB leader-unabhängig arbeiten kann und weiterhin den beabsichtigten Thioether-Ring bildet, selbst wenn die RRE-Domäne gelöscht oder die Leader-Sequenz gegen eine nicht verwandte ausgetauscht wird.
Diese ungewöhnliche Kombination aus mechanistischer Spezifität mit bemerkenswerter Substrat-Promiskuität erleichtert die Translation, da Forscher denselben Biokatalysator mit minimaler Neuentwicklung über viele Sequenzen hinweg anwenden können. Die Implikationen für patientenorientierte Ergebnisse sind direkt: Ein kompakter C-terminaler Ring kann Proteasen blockieren, eine bevorzugte Rezeptor-Bindungspose stabilisieren und als programmierbarer "Griff" für Halbwertszeitverlängerung oder Gewebe-Targeting dienen.
Mit der in Utah geborenen Expertise in Enzymologie und Peptidchemie wird der Weg von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung kürzer und kapitaleffizienter. Die Universität von Utah hält Patentinteressen an den Ergebnissen, und das in Utah ansässige Unternehmen Sethera Therapeutics wurde von Vahe Bandarian, PhD und Karsten A. S. Eastman, PhD mitgegründet, um die Technologie voranzutreiben. Die Arbeit wurde vom NIH unterstützt, was zeigt, wie Bundesinvestitionen in die Wissenschaft von Utah lokale Unternehmen fördern und letztendlich klinische Innovationen vorantreiben.
Die enzymatische Plattform ermöglicht die Synthese hochstabiler, polymakrozyklischer Peptide, die mit einzelnen oder mehreren Zielen gleichzeitig interagieren können und damit beispiellose Präzision im therapeutischen Design bieten. Diese Technologie wurde zunächst an der Universität von Utah mit NIH-Finanzierung entwickelt und exklusiv an Sethera Therapeutics lizenziert.
