Eine neue Studie, veröffentlicht in Cancer Biology & Medicine, stellt ein Klassifizierungssystem für Brustkrebs vor, das auf dem Krebs-Immunitäts-Zyklus (CIC) basiert. Es bietet einen umfassenderen Ansatz zur Vorhersage des Ansprechens von Patienten auf Immuntherapie und zur Identifizierung neuartiger Behandlungsziele. Die Forschung, durchgeführt von Wissenschaftlern des Fudan University Shanghai Cancer Center und der Shanghai Medical College, analysierte die Aktivität von sechs Schlüsselschritten der anti-Tumor-Immunantwort, um einen „CIC-Score“ zu entwickeln, der Brustkrebs in drei verschiedene Subtypen einteilt.
Immuntherapie, insbesondere Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), hat die Krebsbehandlung revolutioniert, aber viele Brustkrebspatientinnen sprechen nicht darauf an. Der Krebs-Immunitäts-Zyklus bildet den schrittweisen Prozess des Angriffs des Immunsystems auf Tumore ab, von der Antigenfreisetzung bis zur T-Zell-Abtötung. Ein Defekt in einem Schritt kann den Zyklus stoppen und die Immuntherapie unwirksam machen. Bisherige Forschung konzentrierte sich auf einzelne Schritte und übersah das Gesamtbild. Diese neue Studie verfolgt einen systematischen Ansatz, indem sie den gesamten Zyklus bewertet.
Mithilfe des CIC-Scores klassifizierte das Team die Patienten in drei Cluster. Der erste Cluster (C1) repräsentiert „immunkalte“ Tumore mit geringer Immuninfiltration, schlechter Prognose und einer Fülle von immunsuppressiven M2-Makrophagen. Der dritte Cluster (C3) ist „immunheiß“, gekennzeichnet durch hohe Immunzellinfiltration, aktive T-Zellen und das beste Ansprechen auf ICI-Therapie. Der zweite Cluster (C2) war ein unerwarteter intermediärer Subtyp mit einem einzigartigen Defekt in der Antigenpräsentation. Trotz einer hohen Tumormutationslast (TMB), die typischerweise ein Ansprechen auf Immuntherapie vorhersagt, wiesen C2-Tumore einen häufigen Verlust der Heterozygotie des humanen Leukozytenantigens (HLA) und ein immunsuppressives Tumormikromilieu auf, das mit dysfunktionalen dendritischen Zellen (DCs) und regulatorischen T-Zellen (Tregs) angereichert war.
Multi-Omics-Analysen offenbarten spezifische metabolische Abhängigkeiten für jeden Cluster. C1-Tumore zeigten eine Anreicherung im Sphingolipidstoffwechsel, während C2-Tumore eine starke Abhängigkeit vom Serinstoffwechsel aufwiesen. Insbesondere wurde das Enzym PSAT1 als wichtiger metabolischer Regulator in C2 identifiziert, und dessen Knockdown in Krebszellen reduzierte die Expression immunsuppressiver Moleküle wie PD-L1 und TGFB1. Dieser Befund legt nahe, dass die gezielte Behandlung von PSAT1 die Antigenpräsentation wiederherstellen und Behandlungsresistenzen bei C2-Patienten überwinden könnte.
„Der CIC bietet einen leistungsstarken Rahmen, um zu verstehen, wie Tumore dem Immunsystem entgehen“, erklärten die Autoren. „Indem wir einen umfassenden Score aufgebaut haben, der die Effizienz dieses gesamten Zyklus erfasst, sind wir über das einfache Paradigma von ‚heißen‘ und ‚kalten‘ Tumoren hinausgegangen, um unterschiedliche, handhabbare Defekte zu identifizieren. Dies ermöglicht es uns nicht nur vorherzusagen, welche Patienten von aktuellen Immuntherapien profitieren werden, sondern auch genau zu sehen, wo der Zyklus zusammenbricht, was uns auf neue, gezieltere Kombinationsstrategien hinweist.“
Die Auswirkungen auf die klinische Praxis sind erheblich. Der CIC-Score könnte als robuster Biomarker dienen, um Patienten zu stratifizieren, diejenigen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf ICIs ansprechen, und andere vor unnötigen Nebenwirkungen zu bewahren. Die Entdeckung unterschiedlicher Immun-Evasion-Mechanismen in jedem Subtyp ebnet den Weg für neuartige Kombinationstherapien. Bei C1-Tumoren könnten Behandlungen darauf abzielen, das „kalte“ Mikromilieu in ein „heißes“ zu verwandeln. Bei C2-Patienten könnten Strategien zur Verbesserung der Antigenpräsentation, wie die gezielte Behandlung von PSAT1 oder die Überwindung des HLA-Verlusts, entscheidend sein.
Die Studie wurde durch das National Key Research and Development Project of China und die National Natural Science Foundation of China finanziert. Die vollständige Forschung ist über die DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611 in Cancer Biology & Medicine verfügbar.
